Tijdens je klinische stages zie je tussen de dozijnen snotterende kinderen, vaginistische vrouwen en anemische oude bazen de meest bijzondere casussen. Die patiënten blijven je jarenlang bij en zijn waardevoller voor je klinische blik dan de meeste tekstboeken. In elke editie bespreken wij zo’n casus. Deze is afkomstig van een bevriende arts-assistente op de interne geneeskunde in Leiden. Zij was direct betrokken bij deze casus en heeft met toestemming van de betrokkenen ons de benodigde informatie toegestuurd, waarvoor onze dank.
Reden van komst: Een 74-jarige vrouw wordt overgenomen van de afdeling neurologie waar zij was opgenomen na een val van de trap. De reden van overname is drieledig:
- Een reeds bestaand, progressief stijgend LDH.
- Met CT-scan aangetoonde lymfadenopathie van de mesenteriale en para-aortale lymfeklieren.
- Progressief gegeneraliseerd oedeem (10 kg aangekomen).
Een drieledig probleem, wat zijn uw differentiaaldiagnostische overwegingen? Wat zou u anamnestisch nog willen weten? Waar let u op bij lichamelijk onderzoek?
Anamnese
Aan de val heeft zij een subduraal hematoom (expectatief beleid), een wervelfractuur C1, laag lumbaal diep wekedelenletsel (wond) en ribfracturen overgehouden. Daarom draagt zij nu een nekkraag en de wond wordt behandeld middels het VAC-systeem (wondbehandeling gebruikmakende van negatieve druk). Haar voorgeschiedenis vermeldt sinds 2001 osteoporose en sinds een jaar verdenking op hypofysaire voorkwabuitval met hypothyreoïdie. Daarnaast bestond er toen een anemie en verhoogd LDH.
Hierop is toen aanvullend onderzoek ingezet. Gastro,- en coloscopie gaven geen aanwijzingen voor een bloeding, tumormarkers waren niet afwijkend en van de auto-antilichamen en auto-antigenen (anti-dsDNA, ANA, ANCA) was slechts het ANA-IgG (type homogeen) verhoogd. Beenmergonderzoek liet geen aanwijzingen zien voor multipel myeloom (ziekte van Kahler) of lymfoplasmocytair lymfoom (ziekte van Waldenström); ook een CT-abdomen toonde destijds geen afwijkingen. Op de MRI van de hersenen was niets te zien wat hypofyse-uitval kon verklaren, wel verwijde ventrikels en globale atrofie. Bij overname gebruikt zij de volgende medicatie: Furosemide (lisdiureticum i.v.m. oedeem), hydrocortison (i.v.m. verdenking hypofyse uitval), co-trimoxazol (antibioticum i.v.m. urineweginfectie), levothyroxine (i.v.m. hypothyreoïdie).
Op het moment van overname gaat het naar omstandigheden redelijk met de patiënte. Ze heeft geen pijn op een gevoelige nek na, wel is ze erg beperkt in haar mobiliteit. Vorig jaar was ze zeer moe en slap, maar met de schildkliermedicatie ging dat beter tot drie maanden terug. Toen werd ze weer erg moe, slap en was traag in haar bewegingen. Daarbij had ze minder eetlust, maar was ze niet afgevallen. Nu heeft ze sinds vijf maanden last van het fenomeen van Raynaud (wit-paarse verkleuring van de vingers) en is ze af en toe vergeetachtig. De tractusanamnese levert verder geen bijzonderheden op.
Lichamelijk onderzoek
Bij lichamelijk onderzoek zien we een niet-acuut zieke, heldere en adequate vrouw met nekkraag. De controles zijn: een pols van 85 min-1, een tensie van 140/80 mmHg, een temp van 36.2 oC (oor) en een saturatie van 95%. Bij hoofd-halsonderzoek zijn de lymfeklieren voor zover te beoordelen niet palpabel; cardiopulmonaal vinden we geen afwijkingen; bij het buikonderzoek vinden we pitting oedeem in de flanken, maar verder geen afwijkingen.
Wel zien we nog enige cyanose aan de handen en voelen we pitting oedeem in de benen en armen. Over het neurologisch onderzoek zijn er bij ons geen gegevens bekend, maar kan vanwege de nekkraag en de andere letsels waarschijnlijk niet volledig worden uitgevoerd. Daarnaast speelt het subdurale hematoom ook nog mee.
Een heel verhaal waarbij vooral de voorgeschiedenis vragen oproept. Wat zijn uw differentiaaldiagnostische overwegingen en welk aanvullend onderzoek zou u in ieder geval doen?
Aanvullend onderzoek
We zetten de medewerkers en de apparaten op het lab flink aan het werk. Wij zijn tenslotte bezig op de interne geneeskunde. De relevante labuitslagen staan vermeld in de tabel.
Een cristabiopt (beenmergonderzoek) toonde weinig IgG-positieve (<1%) en weinig IgG4 -positieve plasmacellen, ook werd er geen amyloïd gevonden. Ander immunologisch onderzoek leverde weinig op. Nieuwe scans leverden ten opzichte van de scans geen nieuwe informatie op.
Beloop casus
Een week na opname krijgt patiënte toenemend last van dyspneu op basis van pleuraal transudaat met een hoog LDH-gehalte. Vervolgens slaat een pneumonie toe en raakt patiënte verminderd aanspreekbaar. Er wordt gedacht aan een hyper-IgG4-syndroom waarvoor hoge dosis prednison zou kunnen worden gestart. Vanwege het forse oedeem (contra-indicatie) en de gestoorde wondgenezing die prednison geeft, werd hiervan afgezien. Patiënte gaat zowel lichamelijk als geestelijk steeds verder achteruit. De huidige behandeling heeft niet het gewenste effect en wordt derhalve in goed overleg en met weloverwogen toestemming van onze patiënte, gestaakt. Niet lang hierna overlijdt onze patiënte helaas.
Wat was er nou aan de hand? Had er theoretisch nog iets kunnen gebeuren qua diagnostiek en behandeling?
Diagnose en uitleg
Om vast te stellen aan welk onderliggend lijden patiënte is overleden, vindt een obductie plaats. Daaruit blijkt bij microscopisch onderzoek van verscheidene weefsels dat er sprake was van een intravasculair lymfoom, in dit geval uitgaande van een b-lymfocyt. Het intravasculaire lymfoom is een zeldzamere vorm van een non-Hodgkin lymfoom waarbij maligne lymfocyten prolifereren in het lumen van capillairen en venulen zonder dat hierbij sprake is van een tumormassa elders in het lichaam.
Non-Hodgkin lymfoom (NHL) is een verzamelnaam voor 30-40 subtypen B- en T-celymfomen met uiteenlopende karakteristieken in bijvoorbeeld epidemiologie en agressiviteit. Overeenkomstig is dat het NHL praktisch nooit in het perifere bloed, en meestal ook niet in het beenmerg aan te tonen is. In tegenstelling tot leukemie ontstaat een lymfoom niet in het beenmerg, maar in de lymfeklieren, waar de meeste maligne cellen blijven zitten en niet circuleren. De precieze incidentie van het intravasculair lymfoom is onbekend, maar het lijkt voornamelijk tussen het 60e en het 80e levensjaar voor te komen en in 85% van de gevallen gaat het lymfoom uit van een B-lymfocyt.
Gestoorde adhesie- en homing-mechanismen zorgen ervoor dat de maligne lymfocyten niet uit het bloedvat kunnen treden en dus in de capillairwand blijven zitten. Ter plekke kan dit tot occlusie van de capillairen leiden waarbij plaatselijk ischemie op kan treden. Afgezien van de algemene symptomen van lymfomen zoals koorts, nachtzweten en gewichtsverlies (bij 55-85%), hangt het klinisch beeld dan ook sterk af van de locaties waar dit optreedt. In 39% van de gevallen zijn er huidlaesies of neurologische symptomen zoals dementie, progressief focale uitvalsverschijnselen en perifere neuropathie. Daarnaast kunnen het beenmerg, de milt en de lever zijn aangedaan met bijbehorende symptomen zoals anemie en icterus. Doorgaans is er geen sprake van lymfadenopathie.
Bij deze patiënte heeft de plaatselijke ischemie waarschijnlijk geleid tot hypofyseuitval en bijgedragen aan de perifere cyanose. Het gegeneraliseerde oedeem is te verklaren vanuit de hypoalbuminemie als gevolg van de systemische ontstekingsreactie, veroorzaakt door het lymfoom. Daarnaast kun je uit het hoge NT-proBNP opmaken dat ook hartfalen meespeelde, mogelijk juist veroorzaakt door de verhoogde vullingsstatus.
In het lab vindt men zoals bij andere lymfomen een hoog LDH (door verhoogde celdood in de tumormassa), hoog BSE, hoog CRP (de verstoring van het immuunsysteem leidt tot een onterechte systemische inflammatiereactie), veranderde schildklier-, nier-, en leverwaarden (waaronder bilirubine) en monoklonale immuunglobulines (het verhoogd voorkomen van één type immuunglobuline doordat het lymfoom ook van één type B-cel uitgaat). Om de diagnose te kunnen stellen is microscopisch onderzoek van een biopt van aangedaan weefsel nodig. Dit kan met meerdere diepe huidbiopten, maar ook met biopten van de lever, long of zelfs van de hersenen.
De diagnose intravasculair lymfoom wordt echter vanwege de grote variatie aan mogelijke symptomen en het vaak negatieve bloed- en beenmergonderzoek pas bij obductie gesteld. Zelfs als er tijdens het leven biopten worden genomen, moet men maar net een stukje weefsel afnemen waarin de maligne cellen aantoonbaar zijn. Mocht de diagnose intravasculair lymfoom toch tijdens het leven worden gesteld, dan bestaat de behandeling uit chemotherapie, prednison en rituximab. Zonodig wordt dit ook in de liqourcirculatie van de hersenen (intrathecaal) toegediend. Dergelijke behandeling heeft voor zover bekend een prognose met een tweejaarsoverleving van 46-66%.
Deze casus toont aan dat het in extreme gevallen nodig is om outside the box te denken. Als het waarschijnlijke onwaarschijnlijk is geworden, dient al het onwaarschijnlijke overwogen te worden. Zoals Arthur Conan Doyle (schrijver van Sherlock Holmes en daarmee geestelijk vader van dr. House) het verwoordt: ‘Once you eliminate the impossible, whatever remains, no matter how improbable, must be the truth.’
De vermelde persoonsgevens zijn aangepast om herleiding tot een individuele patiënt te voorkomen. Toestemming voor publicatie van deze casus is gevraagd aan en gegeven door de nabestaande. Informatie over de diagnose is afkomstig van UpToDate.com.